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　藥物撤市三大原因，安全性問(wèn)題、同類產(chǎn)品替代、監(jiān)管政策變動(dòng)；其中，安全性問(wèn)題是藥物撤市最為強(qiáng)制且無(wú)可奈何的原因。藥物因安全性問(wèn)題撤市，主要涉及心臟毒、肝毒、腎毒、血管毒、神經(jīng)毒、濫用，等；所涉及藥物治療領(lǐng)域分布廣泛，通常不具有一定的通性，畢竟撤市原因均為當(dāng)下科學(xué)水平所無(wú)法預(yù)料的事件；通過(guò)統(tǒng)計(jì)，筆者共查到有142個(gè)化藥撤市（復(fù)方不計(jì)入），其中49個(gè)源于“安全性”，值得逐個(gè)深挖。

 

　　1.代表藥物舉例

 

　　49個(gè)因安全性問(wèn)題而撤市的藥物，最具代表性的莫過(guò)于羅非昔布（心血管毒性）、曲格列酮（肝毒性）、加替沙星（代謝紊亂）、舒洛芬（腎毒性）、貝拉地爾（藥物相互作用）、西立伐他?。M紋肌溶解），詳情如下。

 

　　☆羅非昔布～心血管毒性

 

　　羅非昔布，Merck公司研制的COX-2抑制劑；1999年5月獲FDA批準(zhǔn)，同年6月在美國(guó)上市，用于治療骨關(guān)節(jié)炎、控制成人銳痛和痛經(jīng)。2004年9月，因嚴(yán)重的血管毒性而撤市，期間，全球服用該藥的患者達(dá)8000萬(wàn)。羅非昔布的撤市可以說(shuō)“坑”了一批患者，卻成全了輝瑞公司的同類競(jìng)品～塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）。

 

　　☆曲格列酮～肝毒性

 

　　曲格列酮，第一三共株式會(huì)社研發(fā)，為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，用于治療胰島素治療效果未達(dá)預(yù)期的2型糖尿??；1997年1月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，由輝瑞在美國(guó)市場(chǎng)銷售，商品名為Rezulin?。由于具有較高的潛在肝毒副作用，曲格列酮最早于1997年在英國(guó)市場(chǎng)撤市，后于2000年退出美國(guó)與日本市場(chǎng)，在歐洲其他國(guó)家未獲得批準(zhǔn)。

 

　　☆加替沙星～代謝紊亂

 

　　加替沙星，百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)，是一種氟喹諾酮類抗菌藥，其作用與環(huán)丙沙星類似；1999年，百時(shí)美施貴寶在美國(guó)推出加替沙星，2004年位列美國(guó)市場(chǎng)抗感染藥物口服劑組第12位。但2000年1月1日～2005年6月30日，F(xiàn)DA共收到388例加替沙星致血糖紊亂不良反應(yīng)報(bào)告，其中159例已住院接受治療，20例死亡。由于收到許多有關(guān)加替沙星可致嚴(yán)重或致死性低血糖或高血糖不良反應(yīng)報(bào)告，2006年5月15日，百時(shí)美施貴寶公司宣布停止生產(chǎn)加替沙星片劑和注射劑，并從美國(guó)和加拿大撤市。其退市，給沙星類抗菌藥蒙上了一層厚厚的陰霾。

 

　　☆舒洛芬～腎毒性

 

　　舒洛芬，一種NSAID，1%舒洛芬可作為滴眼液用于抑制眼部手術(shù)時(shí)可能發(fā)生的瞳孔縮小，它曾經(jīng)口服用于輕中度疼痛、骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。但在不良腎反應(yīng)的報(bào)道后，其口服劑型的銷售在世界范圍內(nèi)被停止。

 

　　☆貝拉地爾～藥物相互作用

 

　　貝拉地爾，用于治療高血壓，1997年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，但由于它與其他藥物一起服用時(shí)存在潛在的藥物相互作用，其中一些可能會(huì)致命，所以該藥在1998年被撤回。2010年8月，Tau Therapeutics（現(xiàn)為Cavion）與羅氏簽訂了關(guān)于該藥的轉(zhuǎn)讓協(xié)議，Cavion對(duì)該藥重新進(jìn)行開(kāi)發(fā)，臨床用于治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤與神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

 

　　☆西立伐他汀～橫紋肌溶解

 

　　西立伐他汀鈉，德國(guó)Bayer公司開(kāi)發(fā)，他汀類降脂藥，1997年FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，1999年進(jìn)人中國(guó)市場(chǎng)。自上市以來(lái)，全世界有80多個(gè)國(guó)家600多萬(wàn)患者使用此藥（僅美國(guó)就有約70萬(wàn)的服用者），但隨著藥物的廣泛使用，全球共收到52例因服用該藥而產(chǎn)生橫紋肌溶解所致的死亡報(bào)告（僅美國(guó)FDA就收到了31例），據(jù)FDA報(bào)道，拜斯亭引起致死性橫紋肌溶解癥顯著多于已上市的其他同類產(chǎn)品，因此，Bayer公司于2001年8月將拜斯亭撤離全球市場(chǎng)。

 

　　2.簡(jiǎn)述因安全性問(wèn)題而撤市的49個(gè)化學(xué)藥物

 

　　通過(guò)查詢數(shù)據(jù)庫(kù)、文獻(xiàn)，如上所述，筆者共查到近142個(gè)化學(xué)藥物已撤市，撤市原因主要集中于安全性問(wèn)題及同類競(jìng)品競(jìng)爭(zhēng)；其中，因安全性問(wèn)題撤市藥物共49個(gè)，詳細(xì)情況見(jiàn)下表（附帶結(jié)構(gòu)）。

 

　　49個(gè)因安全性而撤市的化藥

 

　　小結(jié)

 

　　首先，要強(qiáng)調(diào)的是，藥物因安全性問(wèn)題而不得不撤市，大多無(wú)可奈何，畢竟III期臨床的樣本量與上市后的樣本量比起來(lái)，還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，且當(dāng)前的技術(shù)手段往往還不足以形成更好的預(yù)見(jiàn)性。其次，49個(gè)因安全性問(wèn)題而撤市藥物當(dāng)中，心血管毒性、肝毒性、成癮性等問(wèn)題相對(duì)較為突出，值得藥物研發(fā)人員在未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，多多加以關(guān)注。再次，筆者曾試圖查詢一些品種更為深入具體的因安全性問(wèn)題而撤市的原因，而結(jié)果多為推測(cè)，并未報(bào)道發(fā)生安全性問(wèn)題的真正機(jī)制所在，故倘若藥審部門要求原研企業(yè)對(duì)撤市藥物給出詳細(xì)的毒性研究報(bào)告，也許就更好了。

 

　　參考：

 

　　1. Post-marketingdrug withdrawals： Pharmacovigilance success， regulatory problems.

 

　　2. Safety dataand withdrawal of hepatotoxic drugs.

 

　　3. Drugwithdrawals and the utilization of therapeutic substitutes： The case of Vioxx.

 

　　4. Withdrawalof anti-epileptic drugs： A review.

 

　　5. https：//data.pharmacodia.com

 

　　6. CNKI