國(guó)內(nèi)鮮有藥企主動(dòng)對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行修改，大多數(shù)是因?yàn)槌霈F(xiàn)各種問(wèn)題了或者輿論監(jiān)督，國(guó)家監(jiān)管部門(mén)要求企業(yè)修改。
“我一直吃高血壓藥，不知為什么這幾天血壓就是降不下來(lái)，是不是藥有問(wèn)題？”近日，張大爺突然懷疑降壓藥，他翻出說(shuō)明書(shū)，想找找原因，上面的【禁忌】、【不良反應(yīng)】項(xiàng)目為“尚不明確”，藥代動(dòng)力學(xué)欄也是無(wú)。
張大爺同事吃的藥說(shuō)明書(shū)上卻密密麻麻寫(xiě)著各種不良反應(yīng)、與其他藥物作用反應(yīng)等詳細(xì)情況。同為高血壓藥，兩張說(shuō)明書(shū)截然不同，張大爺向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，服用該藥近10年，一直沒(méi)注意這個(gè)區(qū)別。
翻開(kāi)一些藥物的說(shuō)明書(shū)會(huì)發(fā)現(xiàn)，類(lèi)似張大爺這樣的情況并不少見(jiàn)，據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者不完全統(tǒng)計(jì)，截至7月31日，近10年間國(guó)家相關(guān)部門(mén)發(fā)布了159個(gè)關(guān)于修訂藥品說(shuō)明書(shū)的公告，涉及807個(gè)藥品，化藥544個(gè)，中成藥244個(gè)，其中有679個(gè)藥品修訂了不良反應(yīng)。
藥品說(shuō)明書(shū)是藥監(jiān)部門(mén)審核批準(zhǔn)的具有法律效力的文件，應(yīng)當(dāng)包含并詳細(xì)注明不良反應(yīng)信息，并要求藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)藥品上市后的安全性、有效性情況及時(shí)修改說(shuō)明書(shū)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)也可以根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥品再評(píng)價(jià)結(jié)果要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改說(shuō)明書(shū)。不過(guò)，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者在整理中鮮有發(fā)現(xiàn)藥企主動(dòng)修改藥品說(shuō)明書(shū)，都是國(guó)家職能部門(mén)要求后才修改。
“國(guó)外企業(yè)會(huì)主動(dòng)修訂，因?yàn)槠髽I(yè)不想因新的不良反應(yīng)引起訴訟。中國(guó)有數(shù)萬(wàn)個(gè)藥品批文，很多藥品沒(méi)有做臨床試驗(yàn)，在不良反應(yīng)、禁忌方面不詳?！?月31日，鼎臣醫(yī)藥咨詢(xún)創(chuàng)始人史立臣向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，未來(lái)化藥、中藥注射液可能不是修訂問(wèn)題，而是補(bǔ)充臨床評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)完整數(shù)據(jù)。
807個(gè)藥品修訂說(shuō)明書(shū)
規(guī)格與用法用量關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)、不良反應(yīng)尚不明確、核心要素標(biāo)示不充分等許多中成藥說(shuō)明書(shū)存在信息不規(guī)范、不完整的問(wèn)題，給患者和醫(yī)師造成困惑，尤其是不良反應(yīng)、禁忌等對(duì)用藥指導(dǎo)起著關(guān)鍵作用，為此及時(shí)修改藥品說(shuō)明書(shū)很有必要。
21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局以及原食藥監(jiān)總局信息整理發(fā)現(xiàn)，從2008-2018年7月31日，共發(fā)布159個(gè)修訂藥品說(shuō)明書(shū)的公告，涉及807個(gè)藥品。
在807個(gè)藥品中，化藥544個(gè)，占比67.41%，中成藥244個(gè)，占比30.24%，剩下的生物制品19個(gè)，占比2.35%。其中，679個(gè)藥品涉及不良反應(yīng)項(xiàng)修訂，中成藥149個(gè)，中成藥中注射劑75個(gè)。
自2015年開(kāi)始，中藥尤其是中藥注射液的說(shuō)明書(shū)修改數(shù)量逐年增加。如2018年以來(lái)共計(jì)發(fā)布了23個(gè)批次75個(gè)藥品，其中中成藥12個(gè)批次54個(gè)藥品，化藥10個(gè)批次20個(gè)藥品。
如2018年3月20日，國(guó)家食藥監(jiān)總局對(duì)止痛藥“通滯蘇潤(rùn)江”膠囊、片劑的藥品說(shuō)明書(shū)修訂規(guī)定：孕婦、哺乳期和經(jīng)期婦女禁用，女性在停藥后數(shù)周內(nèi)不得妊娠，備孕女性慎用。
中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所發(fā)現(xiàn)，通滯蘇潤(rùn)江膠囊每粒含秋水仙堿約14μg?！巴K潤(rùn)江膠囊”的用法用量為：口服，一次5～7粒，一日2次。按每日最大劑量計(jì)算，等于每日服用秋水仙堿0.2mg。
秋水仙堿具有骨髓抑制等毒性，超劑量攝入會(huì)導(dǎo)致多系統(tǒng)功能損害，死亡率較高。因此，通滯蘇潤(rùn)江膠囊不要超適應(yīng)癥、超劑量，不宜長(zhǎng)期連續(xù)用藥，用藥期間應(yīng)定期進(jìn)行血常規(guī)及肝、腎功能檢查。
2017年7月5日，因存在致殘等嚴(yán)重不良反應(yīng)，原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于修訂全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)的公告（2017年第79號(hào)）》，對(duì)“全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品”說(shuō)明書(shū)增加黑框警告：嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周?chē)窠?jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和重癥肌無(wú)力加劇，并修訂【適應(yīng)癥】、【不良反應(yīng)】、【注意事項(xiàng)】。
同時(shí)，原國(guó)家食藥監(jiān)總局要求全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品在【注意事項(xiàng)】里逐一對(duì)應(yīng)說(shuō)明。如：使用氟喹諾酮類(lèi)藥品，已有報(bào)告在同一患者的身體不同器官系統(tǒng)同時(shí)發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。此類(lèi)藥品批文超過(guò)3000個(gè)，涉及上千藥企。
藥品說(shuō)明書(shū)是藥品信息最基本、最主要的來(lái)源，其功能是向患者介紹藥品特性，是指導(dǎo)臨床醫(yī)生正確選擇用藥和患者自我藥療的主要依據(jù)，是國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)審核批準(zhǔn)的具有法律效力的文件。
而之所以修訂說(shuō)明書(shū)，國(guó)家食藥監(jiān)總局解釋?zhuān)捎谒幤吩谏鲜星暗陌踩匝芯恐写嬖诳陀^局限性，藥品上市前臨床研究中，受到許多客觀因素限制，如病例少、研究時(shí)間短、試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍窄、用藥條件控制較嚴(yán)等。因此，藥品不良反應(yīng)存在時(shí)滯現(xiàn)象，藥品說(shuō)明書(shū)的修改是動(dòng)態(tài)的、不斷完善的。
不過(guò)，目前國(guó)內(nèi)鮮有藥企主動(dòng)對(duì)藥品不良反應(yīng)修改，大多數(shù)是因?yàn)槌霈F(xiàn)各種問(wèn)題或者輿論監(jiān)督，國(guó)家監(jiān)管部門(mén)要求企業(yè)修改。
如2017年底的匹多莫德，因?yàn)檩浾摮掷m(xù)發(fā)酵，存在兒童濫用，引發(fā)對(duì)免疫系統(tǒng)破壞等因素，原國(guó)家食藥監(jiān)部門(mén)于2018年3月要求匹多莫德生產(chǎn)企業(yè)修改說(shuō)明書(shū)。
《2016年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告白皮書(shū)》統(tǒng)計(jì)，因用藥不當(dāng)，我國(guó)每年約有3萬(wàn)名兒童耳聾，約7000名兒童死亡。我國(guó)兒童藥物不良反應(yīng)率為12.5%，是成人的2倍，新生兒更是達(dá)到成人的4倍，兒童不合理用藥、用藥錯(cuò)誤造成的藥物性損害更嚴(yán)重。
史立臣向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，當(dāng)初很多藥品審批時(shí)沒(méi)有做臨床試驗(yàn)，所有的一切實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都必須重新做。“很多企業(yè)不主動(dòng)修訂，是因?yàn)闀?huì)增加成本，此前沒(méi)有數(shù)據(jù)的重新做BE試驗(yàn)等，目前一個(gè)BE試驗(yàn)價(jià)格在800萬(wàn)-1000萬(wàn)元?！?
一位接近國(guó)家藥監(jiān)局的人士指出，我國(guó)藥品注冊(cè)中原來(lái)很多地標(biāo)升國(guó)標(biāo)的藥品在轉(zhuǎn)化評(píng)價(jià)中，質(zhì)量安全性與再評(píng)價(jià)工作都滯后或缺失，導(dǎo)致上市銷(xiāo)售的很多藥品說(shuō)明上的【禁忌】、【不良反應(yīng)】項(xiàng)目為“尚不明確”，尤其是中成藥。
“隨著用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)完善，不良反應(yīng)反饋系統(tǒng)不斷完善。”上述業(yè)內(nèi)人士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示。
中藥注射液不良反應(yīng)重災(zāi)區(qū)
21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，從2015年國(guó)家啟動(dòng)一致性評(píng)價(jià)工作后，藥品說(shuō)明書(shū)修訂數(shù)量增多，尤其是中藥注射液在內(nèi)的中成藥修改居多。值得注意的是，上述244個(gè)修改說(shuō)明書(shū)中涉及95個(gè)中藥注射液，其中就有75個(gè)是因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而修改，不良反應(yīng)占總問(wèn)題的81.5%。
如7月19日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于修訂血塞通注射劑和血栓通注射劑說(shuō)明書(shū)的公告》，對(duì)血塞通注射劑〔血塞通注射液、注射用血塞通（凍干）〕和血栓通注射劑〔血栓通注射液和注射用血栓通（凍干）〕增加警示語(yǔ)，并對(duì)【禁忌】和【注意事項(xiàng)】項(xiàng)進(jìn)行修訂。明確兒童禁用，并應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。
根據(jù)最新數(shù)據(jù)，在2017年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端中成藥產(chǎn)品Top20榜單上，注射用血栓通（凍干）與注射用血塞通（凍干）以73.4億元、56.6億元的銷(xiāo)售額分列第一、三位。
值得注意的是，2017年新版醫(yī)保目錄限制26個(gè)中藥注射劑在二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，血塞通注射劑、血栓通注射劑在列。
此前，中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)用藥安全專(zhuān)家組組長(zhǎng)、北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科原副主任張曉樂(lè)指出，中成藥把中藥飲片做成一定劑型，不用煎煮，很多中成藥都是非處方藥，患者可以去藥店直接購(gòu)買(mǎi)使用。但中藥說(shuō)明書(shū)僅區(qū)區(qū)幾百字，一些涉及用藥安全的項(xiàng)下寫(xiě)著“尚不明確”“不詳”。
“這樣的說(shuō)明書(shū)不僅不方便患者用藥，也給用藥安全帶來(lái)隱患；同時(shí)，藥師要指導(dǎo)患者用藥，需要去查文獻(xiàn)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)才能搞清這些藥能不能給孕婦、兒童、老年人等特殊人群使用。”張曉樂(lè)說(shuō)。
在史立臣看來(lái)，未來(lái)藥品說(shuō)明書(shū)修改的重點(diǎn)是包括中藥注射液在內(nèi)的中成藥，尤其是一些用量大、適應(yīng)癥廣而禁忌、不良反應(yīng)“尚不明確”或“尚無(wú)”的產(chǎn)品。
一位業(yè)內(nèi)資深人士也向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，對(duì)于包括中藥注射液在內(nèi)的藥品，應(yīng)該根據(jù)最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等方面，對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品在人群中的療效（有效性）、不良反應(yīng)（安全性）、用藥方案、穩(wěn)定性等是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)合理用藥原則作出科學(xué)評(píng)議，并提供有說(shuō)服力的臨床追蹤數(shù)據(jù)。
另外，部分中成藥規(guī)格與用法用量關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，也給患者和醫(yī)生造成困惑。此前上海中醫(yī)藥大學(xué)課題組對(duì)60194個(gè)中藥制劑文號(hào)規(guī)格的描述統(tǒng)計(jì)，近90%的中藥文號(hào)在說(shuō)明書(shū)“規(guī)格”項(xiàng)下沒(méi)有標(biāo)示單劑量藥品的含藥量，而是以重量、裝量等來(lái)標(biāo)示規(guī)格。
據(jù)了解，原國(guó)家食藥監(jiān)總局亦發(fā)布《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)中成藥說(shuō)明書(shū)作出規(guī)范，如連花清瘟顆粒，依據(jù)《原則》，其規(guī)格應(yīng)表述為每1g相當(dāng)于飲片××g。
彼時(shí)，有媒體對(duì)《原則》解讀為至少90%的中成藥須修改說(shuō)明書(shū)。就此，原國(guó)家食藥監(jiān)總局藥品化妝品注冊(cè)管理司相關(guān)負(fù)責(zé)人說(shuō)：“監(jiān)管部門(mén)考慮到企業(yè)成本，目前不會(huì)強(qiáng)制規(guī)范，鼓勵(lì)企業(yè)依據(jù)自身情況有計(jì)劃地、自主地規(guī)范。”
不過(guò)，據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解，上述《原則》沒(méi)有強(qiáng)制執(zhí)行時(shí)間表。有報(bào)道稱(chēng)，如果企業(yè)幾年都不愿自覺(jué)規(guī)范，監(jiān)管部門(mén)將通過(guò)藥品上市許可持有人責(zé)任落實(shí)、藥品再注冊(cè)等措施形成倒逼態(tài)勢(shì)。
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