一、引言
不少肺癌患者常有這樣的困惑：為什么EGFR、ALK陽性有那么多藥可以選，而ROS1、NTRK等陽性的治療藥物卻相對有限？
有不少來自確診罕見靶點變異患者的“控訴”：“是罕見靶點病人太少了，所以沒有藥物在研發(fā)嗎？”
……
盡管罕見靶點陽性的發(fā)生率低，但科學家們并未忽視，他們正積極研發(fā)創(chuàng)新療法，旨在為這一群體開辟新的治療路徑。
這不，正值春暖花開之際，攜帶ROS1變異的肺癌患者也迎來了自己的“春天”！又一新藥已經獲批上市，為他們的“春天”增添希望之色。
圖片說明：安奈克替尼獲批報道
二、ROS1變異雖然罕見，但絕非“小眾群體”
罕見靶點的概念是相對常見靶點而言的，目前，非小細胞肺癌患者最常見的靶點是EGFR突變[1]。而罕見靶點是指驅動基因發(fā)生率低于5%的靶點，包括：ROS1、NTRK、BRAF等[2]。比如：ROS1在我國非小細胞肺癌患者中的變異率為2%-3%[3,4]。
雖然ROS1變異的發(fā)生率較低，但由于我國肺癌患者的基數龐大，因此存在ROS1變異的患者實際上也為數不少。ROS1基因有多種變異類型，其中，ROS1融合是主要變異類型。
那么，ROS1變異究竟是怎么一回事？
實際上，ROS1基因位于人體的6號染色體。受外界因素的影響，ROS1基因序列被破壞，這就導致它們給了錯的“指令”，使得細胞復制出異常的蛋白質。這些異常的蛋白質隨后也會執(zhí)行異常功能，比如：誘導癌癥的發(fā)生[5-7]。
圖片說明：ROS1基因位置、蛋白結構、催化誘導的細胞信號通路[7]
而ROS1最常見的融合伴侶為CD74，CD74-ROS1占所有ROS1融合的44%[8]。CD74基因位于5號染色體上，和ROS1基因可以說是“鄰居”了。它們頻繁“串門”，相互作用，共同促進腫瘤細胞的生存、生長、增殖、遷移和侵襲[7]。
這一密切聯(lián)動，無疑加劇了問題的嚴重性！
振奮人心的是，近兩年，肺癌領域的新藥層出不窮，均為患者們帶來了全新的選擇。如今，又有一款新藥——安奈克替尼，于2024年4月30日正式獲批上市，擴寬了ROS1陽性患者的用藥思路[9]！
三、好消息：安奈克替尼已獲批上市！
我國科學家團隊自主研發(fā)的安奈克替尼，是一種多靶向（ROS1、ALK、c-MET）的小分子抑制劑，可選擇性地抑制ROS1陽性等腫瘤細胞的體外增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，起到有效抗癌的作用。
也正是因為獨特的作用機制，2023年6月，安奈克替尼用于既往未接受或接受過化療治療的ROS1融合陽性晚期NSCLC患者一線治療的研究結果，在權威醫(yī)學雜志《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影響因子：39.3）上發(fā)布[10]。
圖片說明：安奈克替尼研究已發(fā)布在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上[10]
該項研究結果表明，對于整體ROS1陽性患者而言，經安奈克替尼一線治療后，111例非小細胞肺癌患者中位無進展生存期（mPFS）達到了16.5個月，客觀緩解率（ORR）達到了80.2%，其中1例實現(xiàn)完全緩解（CR），88例實現(xiàn)部分緩解（PR）。安奈克替尼80.2%的客觀緩解率也意味著，該研究中，80%的患者使用這個藥物后，實現(xiàn)腫瘤縮小至少30%且維持6周以上！
圖片說明：安奈克替尼治療總人群的PFS[10]
不僅如此，安奈克替尼也較好地滿足了CD74-ROS1融合肺癌患者的生存需求。
我們在前文提到，ROS1融合陽性的非小細胞肺癌患者中，有44%的患者攜帶CD74-ROS1融合。與其他類型ROS1融合患者相比，攜帶CD74-ROS1融合的患者，無進展生存期明顯更短，更易發(fā)生腦轉移，預后更差[11-13]。如今，他們也等來了新的治療選擇。
該項研究表明，對于CD74-ROS1融合患者，經安奈克替尼一線治療后，27例非小細胞肺癌患者mPFS達到了21.2個月，ORR達到了88.9%，其中1例實現(xiàn)CR，23例實現(xiàn)PR。值得強調的是，該研究中，近89%的CD74-ROS1融合患者使用安奈克替尼后，實現(xiàn)腫瘤縮小至少30%且維持6周以上！比起整體ROS1陽性人群，ORR有了進一步的提升！
圖片說明：安奈克替尼治療CD74-ROS1融合患者的PFS[10]
不僅如此，研究進一步證明，經安奈克替尼治療后，33例基線發(fā)生腦轉移患者mPFS達到了10.1個月，ORR達到了72.7%。該研究中，近73%的腦轉移患者使用安奈克替尼后，實現(xiàn)腫瘤縮小至少30%且維持6周以上。
圖片說明：安奈克替尼治療基線腦轉移ROS1陽性患者的PFS[10]
以上數據均由獨立評審委員會評估
如今，安奈克替尼開始嶄露頭角，其療效潛力也引人關注，有望為更多ROS1陽性（尤其是CD74-ROS1陽性）的晚期非小細胞肺癌患者，帶來新的治療選擇！
四、ROS1陽性患者長期用藥有保障
俗話說“是藥三分毒”。隨著靶向治療逐漸成為ROS1陽性患者的一線治療推薦，許多患者也開始擔心持續(xù)用藥問題，擔心副作用影響藥物療效和患者生活質量。
那么，安奈克替尼是否會帶來更多的“安全隱患”？
實際上，安奈克替尼實現(xiàn)持久緩解的同時，安全且可耐受[10]！
I/II期研究中證明，安奈克替尼治療后不良事件大多為1-2級，3級及以上發(fā)生率低。值得強調的是，相較于其他ROS1靶向藥，安奈克替尼導致的神經毒性和眼部毒性發(fā)生率低，且無3級或更高級別的神經毒性和眼部毒性發(fā)生。
總而言之，安奈克替尼治療相關不良事件可以通過減量或暫停用藥及對癥支持治療控制，無治療相關的死亡發(fā)生。
五、展望
生命無價。而對于晚期罕見靶點陽性的肺癌患者而言，一線治療決策尤為關鍵。此時，精準選擇合適的治療方案至關重要。
如今，多靶點抑制劑——安奈克替尼的出現(xiàn)，為ROS1陽性的晚期肺癌患者開辟了新的治療“通道”，更讓那些因擔憂“副作用”而對靶向治療躊躇不前的患者，擁有了選擇靶向治療的信心與可能。
我們翹首以盼，期待安奈克替尼能夠為晚期ROS1陽性患者帶來更多獲益，更多希望！
參考文獻
1、侯占勝,張宴魁,江波. EGFR-TKI聯(lián)合治療在晚期非小細胞肺癌中的研究進展. 中國醫(yī)學創(chuàng)新,2023,20(10):174-179.
2、房雪,曲春靜,白元松,代恩勇. NGS法檢測197例非小細胞肺癌突變基因特征分析. 中國實驗診斷學,2022,26(2):261-264.
3、Kohno T, Nakaoku T, Tsuta K, et al. Beyond ALK-RET, ROS1 and other oncogene fusions in lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(2):156-164.
4、Zhang Q, Wu C, Ding W, et al. Prevalence of ROS1 fusion in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2019;10(1):47-53.
5、Lin JJ, Shaw AT. Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017;12(11):1611-1625.
6、江薇. ROS1融合基因突變在非小細胞肺癌診斷與治療中的研究進展. 中國腫瘤臨床,2019,46(5):257-262.
7、Drilon A, Jenkins C, Iyer S, Schoenfeld A, Keddy C, Davare MA. ROS1-dependent cancers - biology, diagnostics and therapeutics. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):35-55.
8、Lu S, Pan H, Wu L, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of Unecritinib (TQ-B3101) for patients with ROS1 positive advanced non-small cell lung cancer: a Phase I/II Trial. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):249.
9、NMPA官網獲批
10、Lu S, Pan H, Wu L, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of Unecritinib (TQ-B3101) for patients with ROS1 positive advanced non-small cell lung cancer: a Phase I/II Trial. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):249.
11、Gendarme S, Bylicki O, Chouaid C, Guisier F. ROS-1 Fusions in Non-Small-Cell Lung Cancer: Evidence to Date. Curr Oncol. 2022;29(2):641-658.
12、Li Z, Shen L, Ding D, et al. Efficacy of Crizotinib among Different Types of ROS1 Fusion Partners in Patients with ROS1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2018;13(7):987-995.
13、Zhang Y, Zhang X, Zhang R, et al. Clinical and molecular factors that impact the efficacy of first-line crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer: a large multicenter retrospective study. BMC Med. 2021;19(1):206.
