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     在之前的科普文章中，我們見識到了安羅替尼是如何調(diào)控腫瘤血管基質(zhì)重編程和腫瘤細(xì)胞重編程的，當(dāng)然安羅替尼的能力不止于此，它還可以重塑腫瘤免疫微環(huán)境。

      腫瘤免疫微環(huán)境是什么樣子呢？

      正如我們擁有地球這個(gè)美麗的家園，腫瘤細(xì)胞也有自己賴以生存的環(huán)境。腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展之后，會將自己周遭的環(huán)境塑造成一座堡壘，“腫瘤堡壘”中有被腫瘤策反的“叛變士兵”（如Treg細(xì)胞、M2細(xì)胞、N2細(xì)胞）以及叛變士兵后勤人員（如VEGF、TGF-β1、IL-10等細(xì)胞因子）做輔助，堡壘外阻隔著可以將腫瘤消滅的“正義士兵”（如NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞）和正義士兵輔助人員（如TNF-α、IL-2、IFNγ等細(xì)胞因子）[1]。其中“叛變士兵”善于阻擊，阻止“正義士兵”近距離接觸腫瘤細(xì)胞，或者削弱“正義士兵”的戰(zhàn)斗力，弱化對腫瘤的殺傷作用，

      安羅替尼作為一種抗血管靶向藥物，可以重塑腫瘤免疫微環(huán)境，破壞“腫瘤堡壘”的城墻，減少內(nèi)部的“叛變士兵”，削弱堡壘內(nèi)后勤力量；同時(shí)攻破城堡讓“正義士兵”順利進(jìn)入城堡，還能增強(qiáng)正義士兵輔助人員的戰(zhàn)斗力。和PD-1/PD-L1強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合時(shí)，更能快速揭開腫瘤的偽裝，發(fā)揮更強(qiáng)大的殺傷作用。

      ·安羅替尼可以最大程度削弱“腫瘤堡壘”的核心兵力

      腫瘤堡壘非常牢固，外部的“正義士兵”如NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞盡管有心殺敵，但是奈何進(jìn)入不了免疫屏障這座城堡，渾身武力發(fā)揮不了任何作用，只能在外邊干著急。安羅替尼這位“大俠”的出現(xiàn)，可以幫助破壞免疫屏障這座“腫瘤堡壘”，讓“正義士兵”順利進(jìn)入內(nèi)部殺敵制勝。

      安羅替尼可以減少幫助腫瘤生長的“叛變士兵”如Treg細(xì)胞、M2細(xì)胞、N2細(xì)胞等的數(shù)量，同時(shí)增加“正義士兵”如NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+T等細(xì)胞的數(shù)量。雙重作用，以實(shí)現(xiàn)更大程度的破壞“腫瘤堡壘”的目的。

      研究數(shù)據(jù)顯示，在腎細(xì)胞癌動物模型中，安羅替尼單藥或聯(lián)合用藥顯著提高了CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞等有抗腫瘤作用的細(xì)胞含量，降低了Tregs細(xì)胞等有促腫瘤作用的細(xì)胞含量。

安羅替尼增加抗腫瘤細(xì)胞數(shù)量，減少促腫瘤細(xì)胞數(shù)量[2]

      ·安羅替尼可以削弱“腫瘤堡壘”的后勤力量，同時(shí)增強(qiáng)“正義士兵”的團(tuán)隊(duì)力量

      后勤人員（如VEGF、TGF-β1、IL-10等細(xì)胞因子）給予了“腫瘤堡壘”非常重要的支持，他們的存在能使堡壘更堅(jiān)固，使堡壘內(nèi)的反派勢力愈加強(qiáng)大。安羅替尼能在破壞堡壘的基礎(chǔ)上削弱堡壘里后勤人員的力量，使“腫瘤堡壘”更加不堪一擊；還能增強(qiáng)外部“正義士兵”輔助人員（如TNF-α、IL-2、IFNγ等細(xì)胞因子）的戰(zhàn)斗力，賦予他們團(tuán)隊(duì)更強(qiáng)大的力量。

      多個(gè)肺癌動物模型研究顯示，安羅替尼單藥或聯(lián)合放療、免疫治療能夠有效降低IL-10、IL-4的釋放，同時(shí)增加抗腫瘤細(xì)胞因子TNF-α的釋放。

安羅替尼降低IL-10、IL-4等免疫抑制細(xì)胞因子釋放，增加抗腫瘤細(xì)胞因子TNF-α的釋放[3]

      ·安羅替尼和PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合可以發(fā)揮更大的威力

      安羅替尼“大俠”不僅自己能力強(qiáng)大，還善于和其他的“高手”（比如PD-1/PD-L1單抗）強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，以更大程度上消滅腫瘤并清除腫瘤建造的堅(jiān)實(shí)堡壘。PD-1/PD-L1單抗可以識破腫瘤的偽裝，安羅替尼能夠幫助PD-1/PD-L1單抗更多地到達(dá)腫瘤部位，幫助“正義士兵”進(jìn)入腫瘤堡壘，發(fā)揮抗腫瘤作用。

      小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等多種實(shí)體瘤的試驗(yàn)研究顯示，安羅替尼聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗治療取得了良好療效，最長的中位無進(jìn)展生存期可達(dá)到近23個(gè)月。

安羅替尼聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗的研究匯總

      總結(jié)

      腫瘤免疫微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的組成，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。安羅替尼可以重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從多維度削弱腫瘤的力量，對腫瘤造成更毀滅性的殺傷作用；聯(lián)合PD-1/PD-L1使用，更能起到聯(lián)合增效的作用，對于腫瘤的臨床治療具有重要意義。

      參考文獻(xiàn)：

1. Altorki et al. Nat Rev Cancer. 2019; 19(1):9-31.

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4. Benmelstobart with Anlotinib plus Chemotherapy as First-line Therapy for ES-SCLC: A Randomized Double-blind Phaselll Trial (ETER701). 2023WCLC.

5. A phase I/ll study of TQB2450 (Benmelstobart), a PD-L1 mAb, plus anlotinib in EGFR+ advanced NSCLC patients failed to prior EGFRTKI therapies: Phase ll results update. 2023WCLC.

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8. Liu J, et al. Clin Cancer Res. 2022; clincanres.0871.2022-3-18 10:13:03.583.

9. Zhou J, et al. Hepatology. 2022.