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　　安羅替尼作為一種新型多靶點的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可以通過腫瘤血管基質(zhì)重編程、腫瘤細胞重編程和腫瘤免疫微環(huán)境重編程三大機制來殺傷腫瘤細胞。

　　下面就讓我們一起走近安羅替尼抗腫瘤的第一大機制——腫瘤血管基質(zhì)重編程，其余兩大機制將在之后為大家詳細敘述。

　　腫瘤血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵

　　我們身體所需要的各種養(yǎng)分都需要通過血管來運輸。相對于正常細胞而言，癌細胞對于營養(yǎng)物質(zhì)的需求更高，細胞分裂需要更多的養(yǎng)分，轉(zhuǎn)移入侵也需要養(yǎng)分，因此腫瘤在發(fā)生、發(fā)展的過程中會形成大量的新生血管，這些新生的血管為腫瘤的生長提供其所需要的營養(yǎng)供給，同時向遠處擴散腫瘤細胞，在體內(nèi)不同部位形成新的轉(zhuǎn)移灶。

　　1945年Algire首次提出“腫瘤血管生成”的概念，1971年Folkman進一步提出血管生成與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，并可以通過抑制血管生成，切斷營養(yǎng)來源，達到抑制腫瘤生長的目的，也就是著名的“腫瘤饑餓療法”。該理論的出現(xiàn)為抗腫瘤血管生成藥物提供了研究方向和理論基礎(chǔ)[1]。

　　腫瘤血管新生

　　那么抗腫瘤血管生成藥物究竟是如何發(fā)揮作用的呢?首先來了解一下腫瘤血管生成的機制

　　腫瘤血管生成是指在原有血管基礎(chǔ)上生成以毛細血管為主的血管系統(tǒng)，并在腫瘤組織內(nèi)建立血液循環(huán)的過程。腫瘤血管生成受多種促血管生成因子和血管生成抑制因子的調(diào)節(jié)[2]。

　　腫瘤組織的血管雜亂無章，并且存在大量的分支滲漏血管，血管通透性大大增加。這造成了間質(zhì)流體壓力升高以及血液灌注和氧合減少，導(dǎo)致腫瘤組織區(qū)域極度缺氧和藥物輸送不足，就像是漏水的管道，雖然源源不斷地往身體輸送著藥物，但最后到達病灶內(nèi)的卻所剩無幾。這些改變反過來又會引起腫瘤進展、侵犯周圍組織、遠處轉(zhuǎn)移和化療難治性[3]。

　　安羅替尼的腫瘤血管基質(zhì)重編程作用，除了抑制血管新生，切斷腫瘤營養(yǎng)來源之外，還能促進腫瘤血管正?；?。增強藥物遞送，并導(dǎo)致滲漏減少，灌注增強，以阻止腫瘤的進一步惡化。正?；哪[瘤血管系統(tǒng)可以使化療、靶向藥物、免疫檢查點抑制劑等的遞送得到高度增強，更好地發(fā)揮抗腫瘤作用[3,4]。這就像把剛剛漏水的管道修理好，因此輸送進身體的藥物可以正常而且足量地到達病灶內(nèi)，充分發(fā)揮作用。

　　腫瘤血管正?；氖疽鈭D

　　安羅替尼作為我國自主研發(fā)的多靶點抗血管藥物，是通過哪些方法達到抑制腫瘤血管生成，促進血管正常化的抗腫瘤效果呢?

　　釜底抽薪——安羅替尼有效抑制腫瘤血管新生，切斷腫瘤營養(yǎng)來源

　　VEGF、PDGF和 FGF是三種主要的促血管生成因子，它們所介導(dǎo)的三條信號通路是調(diào)控腫瘤血管新生的主要機制[5]。

　　分子機制研究及動物實驗顯示，安羅替尼可同時抑制三種主要的促血管生成因子的受體，VEGFR、PDGFR和 FGFR，通過抑制血管形成相關(guān)的三條信號通路，全面阻斷腫瘤血管新生，切斷腫瘤營養(yǎng)來源，并且安羅替尼的抑制作用優(yōu)于舒尼替尼和索拉非尼等其他藥物[6-10]。

　　安羅替尼通過多通路阻斷腫瘤血管新生

　　暗度陳倉——安羅替尼促進腫瘤血管正常化，增加藥物遞送

　　一項探討安羅替尼對腫瘤細胞影響的動物實驗顯示，安羅替尼不僅可以顯著抑制腫瘤新生血管，還可以改變腫瘤血管基質(zhì)，促進血管正?；瑥亩纳蒲苄螒B(tài)和腫瘤血液灌注，使得血管滲漏減少，缺氧緩解，促進腫瘤間質(zhì)液壓恢復(fù)正常，進而增加化療藥物在腫瘤組織分布，進一步加強抗腫瘤效果[11]。

　　并肩作戰(zhàn)——安羅替尼聯(lián)合EGFR-TKI和化療等，具有協(xié)同增效作用

　　研究顯示，安羅替尼可增加化療、靶向藥物或免疫檢查點抑制劑在腫瘤組織中的分布，是聯(lián)合其他藥物具有協(xié)同增效作用的機制之一。

　　在肺癌[12-16]、軟組織肉瘤[17,18]、食管磷癌[19,20]、卵巢癌[21,22]等腫瘤治療中，均有多項研究證實，安羅替尼聯(lián)合化療或靶向藥物(如吉非替尼、尼拉帕利)可以顯著控制腫瘤生長，改善患者生存。

　　總結(jié)：

　　腫瘤血管生成與腫瘤的生長轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，成熟的腫瘤血管基質(zhì)結(jié)構(gòu)混亂導(dǎo)致組織極度缺氧，而且藥物輸送不足;安羅替尼作為多靶點小分子抗血管生成藥物，可以通過有效抑制VEGF、PDGF、FGF信號通路，來抑制腫瘤血管新生;同時促進腫瘤血管的正?；?，增加其他抗腫瘤藥物遞送至腫瘤組織，因此聯(lián)合化療、靶向治療、免疫檢查點抑制劑，具有協(xié)同增效的作用。

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