千虹醫(yī)藥網9月20日訊 9月11日，CFDA發(fā)布《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》（簡稱“正式稿”，下同）的通告。在中藥正式稿發(fā)布前， CFDA于8月29日發(fā)布了《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》。9月7日，CDE開始網上征求《生物制品上市后變更研究技術指導原則》意見。
如此，三類藥品的工藝變更研究技術指導原則有望在2017年全部發(fā)布完畢。而隨著工藝變更指導原則全部發(fā)布，CFDA飛檢就有了理論依據。工藝核對的飛檢，對于企業(yè)來說關乎生存，因此各生產企業(yè)應盡快開展工藝變更研究。
工藝變更飛檢已經開始
2016年8月9日，CFDA公開征求《關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿）》的意見，原定于2016年9月10日修改意見征集完畢，藥品生產企業(yè)于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門。省級食品藥品監(jiān)管部門應對企業(yè)自查情況進行匯總，填寫自查情況匯總表并于2016年11月1日前上報食品藥品監(jiān)管總局。
按征求意見稿，藥品生產企業(yè)應于2017年6月30日前完成在產品種生產工藝的研究驗證、實際生產工藝與批準生產工藝不一致的提交補充申請等相關工作，其他暫不生產品種應于2017年12月31日前完成上述工作；未按時完成的，2017年6月30日停止生產。
此外，2016年11月1日起，CFDA會組織專家對藥品生產企業(yè)針對生產工藝開展飛檢。如表1所示，2016年12月CFDA在飛檢時就已經開始檢查工藝了。
以2016年12月9-11日接受飛檢的四川高原明珠制藥有限公司為例，CFDA公告該企業(yè)復方板藍根顆粒生產批量由5萬袋變更為48萬袋，提取設備變更前使用1個提取罐，目前使用4個提取罐生產，未進行變更控制，且未對變更的批量進行風險評估和工藝驗證。由此可見，工藝變更已經是CFDA的飛檢項目內容之一了。
中藥“正式稿”九個不同細節(jié)
2017年3月，CDE網站發(fā)布關于《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》征求意見（簡稱“征求意見稿”，下同）的通知。咸達數據V3.2對“征求意見稿”與剛剛發(fā)布的“正式稿”進行比較，發(fā)現(xiàn)主要有以下9個細節(jié)變更。
1 申請人對已上市中藥擬變更生產工藝開展研究，“征求意見稿”中的“并向藥品監(jiān)督管理部門提出補充申請”字眼被刪去。
2 認可工藝變更往更好的質量方向提升。“正式稿”要求“無論何種類別的變更，都不應對藥品的安全性、有效性發(fā)生負面影響”，“征求意見稿”原文是“不允許安全性、有效性發(fā)生明顯改變”。
3 中藥生產工藝變更研究的質量方法舉例，除了“征求意見稿”提到的指紋圖譜（特征圖譜）和溶出度檢查以外，“正式稿”增加生物活性檢測。中藥生產工藝變更研究及申報資料要求的Ⅰ類變更的“質量對比研究”中，“正式稿”也增加了生物活性檢測。
4 研究驗證樣品從“中試以上規(guī)?！备臑椤澳軌虼砩a實際情況的”，中藥生產工藝變更研究及申報資料要求的Ⅰ類變更中對“中試生產數據”的要求也從“提供3批穩(wěn)定的中試研究數據”改為“提供3批能夠代表生產實際情況的中試研究數據”。
這基本與目前注冊法規(guī)大趨勢一致，例如新化學藥分類注冊資料要求生產工藝以目前生產的最大批量。
5 藥材前處理變更分類的Ⅰ類變更刪除了“不含熱敏性、揮發(fā)性成分的藥材或原粉增加瞬間高溫滅菌處理步驟”。
6 提取純化的變更分類的Ⅰ類變更中的“藥液靜置、過濾”改為離心；藥液中的“固形物含量不變”改為“藥液靜置”，過濾改為離心（或離心改為藥液靜置、過濾）；藥液中的“固形物及指標成份含量不變”，“正式稿”對指標含量的變化有要求。
成型工藝變更分類的Ⅰ類變更，對于增加藥液普通過濾工序，或者變更藥液普通過濾的濾材材質、孔徑及過濾次數等工序，“正式稿”也新增要求“相關檢測及固形物、指標成份含量等不變”。
7 成型工藝變更分類的Ⅲ類變更，“正式稿”將“對藥物理化性質等有明顯影響的成型工藝方法的改變”改為“對藥物吸收利用等有明顯影響的成型工藝方法的改變”，更關注藥物動力學相關內容。
8 成型工藝變更分類的Ⅲ類變更中，“正式稿”刪去“緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更”。
中藥生產工藝變更研究及申報資料要求的Ⅲ類變更方面，刪去“緩釋/控釋制劑變更輔料屬于Ⅲ類變更者，應提供藥代動力學研究資料”和“外用制劑變更輔料屬于Ⅲ類變更者，需要提供制劑非臨床安全性研究資料”兩項內容。
9 中藥生產工藝變更研究及申報資料要求的Ⅱ類變更方面，臨床試驗或生物等效性研究比較資料正式稿刪去“其中臨床試驗研究進行病例數不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數不少于60對”的臨床試驗限制。
哪些企業(yè)進行工藝變更備案？
咸達數據V3.2分析藥品注冊補充申請備案情況公示數據發(fā)現(xiàn)，截至2017年9月13日，2016年8月以后與工藝變更相關的補充申請共74條。74條基本都是不改變產品質量的生產工藝變更提出備案申請。
備案機構方面，73條屬于重慶市食品藥品監(jiān)督管理局，1條屬于陜西省食品藥品監(jiān)督管理局。重慶的工藝變更補充申請備案數之所以排名第一，是因為2016年3月重慶發(fā)布了《重慶市食品藥品監(jiān)督管理局關于加強藥品生產工藝及處方清理工作的補充通知》（渝食藥監(jiān)藥生產[2016]14號）。藥品生產企業(yè)提出無質量差別的變更申請后，經重慶市藥品技術審評認證中心對申報資料審定，變更內容不影響產品內在質量，才能予以備案。
生產企業(yè)方面肯定也是重慶的企業(yè)包攬前三。福安藥業(yè)（含慶余堂制藥）受理號數最多，有37個；其次是天圣制藥，32個，重慶賽維藥業(yè)有限公司以2個排第三。
藥品分類方面，化學藥品72條工藝變更，生物制品和中藥各1條。化學藥品變更的產品以抗生素的注射液和原料藥為主。生物制品變更工藝的是酪酸梭菌活菌膠囊，中藥則是薏辛除濕止痛膠囊。
小結<<<
從重慶的數據可推測，各企業(yè)對工藝變更的申報主要為“不改變產品質量的生產工藝變的備案補充申請”，預計一些工藝技術較成熟的注射劑會較容易獲批備案。
2016年臨床自查核查以來，大批量的申報被撤回，個別企業(yè)對于工藝核對的申報有點草木皆兵，生怕被秋后算賬。畢竟臨床自查核查對企業(yè)來說，屬于新產品開發(fā)受挫；一致性評價則可視為產品在醫(yī)療機構采購渠道受限；工藝核對對于企業(yè)來說可謂生存之戰(zhàn)，一旦飛檢不能通過，原有的產品可能被停產做工藝變更研究，GMP資質還有被取消的風險，企業(yè)豈能不重視？
隨著工藝變更指導原則全部發(fā)布，為CFDA飛檢提供了理論依據。各生產企業(yè)要盡快開展工藝變更的研究了。
